उत्परिवर्ती म्यूटेंट कैंसर कोशिकाओं

जैसे-जैसे कैंसर कोशिकाएं आगे बढ़ती हैं, वे सैकड़ों आनुवांशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तनों को जमा करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में मौलिक रूप से भिन्न होती है। लेकिन उनके अत्यधिक उत्परिवर्तित प्रोटिओम के बावजूद, कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा मान्यता और हमले से बच सकती हैं।

Immunotherapies, विशेष रूप से चेकपॉइंट अवरोधक जो टी कोशिकाओं को पुनर्जीवित करते हैं, ने कैंसर के कुछ रूपों के उपचार में क्रांति ला दी है। इन सफलता उपचारों के परिणामस्वरूप कुछ रोगियों के लिए अप्रत्‍याशित प्रतिक्रिया दर हुई है। दुर्भाग्य से, ज्यादातर कैंसर इम्युनोथेरापी और नई रणनीतियों का जवाब देने में विफल रहते हैं।

जीवविज्ञान टायलर जैक के डेविड एच कोच प्रोफेसर, एमआईटी में एकीकृत कैंसर रिसर्च के लिए कोच संस्थान के निदेशक और फेलो सदस्य कोच संस्थान वन सफेद, नेड और जेनेट सी Bemis प्रोफेसर चावल की प्रयोगशालाओं के सदस्यों सहित कैंसर जीव का एक दल और कैंसर चिकित्सा प्रेसिजन के लिए एमआईटी सेंटर के सदस्य, प्रतिरक्षा प्रणाली को बढ़ाने के लिए एक पूरक दृष्टिकोण लिया।

यद्यपि कैंसर कोशिकाएं अक्सर उत्परिवर्ती प्रोटीन से जुड़ी होती हैं, ये प्रोटीन एक कोशिका की सतह पर दिखाई देते हैं, जहां उन्हें प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा पहचाना जा सकता है। शोधकर्ताओं ने कैंसर रोधी दवाओं, 90 हीट शॉक प्रोटीन (HSP90) इनहिबिटर्स के एक अच्छी तरह से अध्ययन किए गए वर्ग को पुनर्निर्मित किया, जो कि कैंसर कोशिकाओं को उनके उत्परिवर्ती प्रोटिओम को प्रकट करके पहचानना आसान बनाते हैं।

कई HSP90 अवरोधकों का कैंसर के उपचार के लिए बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है। HSP90 व्याप्त म्यूटेशन द्वारा कम प्रोटीन संरचना को स्थिर करने में एक भूमिका निभाता है। हालांकि, प्रीक्लिनिकल साक्ष्य का वादा करने के बावजूद, HSP90 अवरोधकों ने क्लिनिकल परीक्षणों में हतोत्साहित करने वाले परिणामों का उत्पादन किया है, और एफडीए अनुमोदन प्राप्त नहीं किया है।

में अध्ययन में दिखाई दे रहा है नैदानिक ​​कैंसर अनुसंधानशोधकर्ताओं ने उन निराशाजनक परिणामों के पीछे एक संभावित कारण की पहचान की। HSP90 अवरोधकों को केवल बोल्ट की खुराक पर नैदानिक ​​रूप से परीक्षण किया गया है - आंतरायिक, बड़ी खुराक - जिसके परिणामस्वरूप अक्सर रोगियों में अवांछित दुष्प्रभाव होते हैं।

मानव नैदानिक ​​और कैंसर सेल लाइनों के आरएनए प्रोफाइलिंग से पता चला है कि इस बोलस-डोज़िंग शेड्यूल के परिणामस्वरूप एक्सएनयूएमएक्स प्रोटीन (एचएसएफएक्सएनयूएमएक्स) का गहरा विलोपन होता है। न केवल HSF1 सेल के हीट शॉक रिस्पांस को सक्रिय करता है, जो HSP1 इनहिबिटर के प्रभाव का प्रतिकार करता है, बल्कि यह कैंसर सेल की दुर्बलता का एक शक्तिशाली प्रवर्तक माना जाता है।

इसके विपरीत, शोधकर्ताओं ने बरकरार प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ कैंसर का उपयोग यह दिखाने के लिए किया कि एचएसएक्सएक्सएनयूएमएक्स इनहिबिटर के निम्न-स्तर की खुराक, दोनों ही ऊष्मा शॉक प्रतिक्रिया और उच्च खुराक से जुड़े इम्यूनोसप्रेशन को ट्रिगर करती है।

व्हाइट लैब द्वारा तैयार की गई एक विधि का उपयोग करते हुए, जो मास स्पेक्ट्रोमेट्री-आधारित प्रोटिओमिक्स और कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग को जोड़ती है, शोधकर्ताओं ने पता लगाया कि नए डोजिंग रेजिमेंट ने कोशिका की सतह पर पेप्टाइड्स (प्रोटीन टुकड़े) की संख्या और विविधता में वृद्धि की है। ये पेप्टाइड्स, जिन्हें टीम ने निम्न-स्तरीय अवरोध के दौरान HSP90 द्वारा जारी किया गया था, को तब सेल के एंटीजन-प्रेजेंटिंग मशीनरी द्वारा लिया गया था और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को गश्त करने के लिए इस्तेमाल किया गया था।

"ये परिणाम कोशिका जीव विज्ञान की एक बुनियादी पहलुओं कनेक्ट - प्रोटीन तह - विरोधी ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए" का कहना है कि प्रमुख लेखक एलेक्स जैगर, जैक प्रयोगशाला में एक पोस्टडॉक्टरल साथी और देर एमआईटी जीवविज्ञानी और प्रोफेसर सूज़न लिंडक्विस्ट की प्रयोगशाला का एक रूप सदस्य , जिसका काम अध्ययन के खुराक HSP90 scheule प्रेरित किया। "उम्मीद है कि, हमारे निष्कर्ष प्रतिरक्षा चिकित्सा के लिए एक पूरक दृष्टिकोण के रूप में HSP90 निषेध में रुचि पुनर्जीवित कर सकते हैं।"

नए डोजिंग रेजिमेंट का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि वे इन दवाओं की एकाग्रता को उन स्तरों तक कम करने में सक्षम हैं जो नैदानिक ​​परीक्षणों में उपयोग किए जाने वाले 25-50 से कम हैं। महत्वपूर्ण रूप से, क्योंकि HSP90 अवरोधकों के कई रूपों को पहले से ही व्यापक नैदानिक ​​परीक्षण से गुजरना पड़ा है, नए खुराक खुराक को जल्दी से रोगियों में परीक्षण किया जा सकता है।

इस काम को डेमन रूनियन कैंसर रिसर्च फाउंडेशन, टेकेडा फार्मास्युटिकल्स इम्यून ऑन्कोलॉजी रिसर्च फंड और पर्यावरण विज्ञान में एमआईटी प्रशिक्षण अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था; एचएसएफएक्सएनयूएमएक्स पर नींव का काम कोच इंस्टीट्यूट फ्रंटियर रिसर्च प्रोग्राम द्वारा समर्थित था।

यह आलेख पहले दिखाई दिया http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717